流感疫苗：跑在病毒肆虐之前
时间：2024-01-15
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“技能、知识和组织都会改变，但人类面对疫病的脆弱，则是不可改变的。先于初民就已存在的传染病，将会与人类始终存在，并一如既往，仍将是影响人类历史的基本参数和决定因素之一。”《瘟疫与人》的作者威廉·麦克尼尔在1970年出版的书中这样写道。时隔50年，对尚处于新冠疫情中的所有人来说，显然会对“脆弱之不可改变”有更刻骨的认识。01一支疫苗的诞生当下的人们，对待疫苗的态度是复杂的——太多的医生在公开场合提到，新冠疫苗将是终结这场疫情的很终解药，但解药的研制需要遵循科学的规律，尤其对于疫苗的受众，即健康的人群来说，安全性永远是*一位的，安全就意味着反复的检验与质量控制。事实上，几乎所有疫苗生产在质量控制上花的时间占到了总时长的70%以上，这也是疫苗和药物很本质的差别。疫苗的目的是实现“治未病”，而这，通常意味着更为严苛的责任。以每年“流窜”到人间的流感病毒为例。虽然它每年都在固定的时节“如约而至”，但流感对人类所能造成的杀伤力依然捉摸不透。在流感疫苗研发出来之前，疫情的结束均以大量触目惊心的死亡为代价。尤其是1918年的大流感，当年全球死亡人数高达5000万，是*一次世界大战死亡人数的3倍。而今面对流感病毒，虽然没有根除手段，但也不必谈“病毒”色变。由流感病毒制成的疫苗，已然成为所有免疫手段中的“*”。它的工作机制是先模拟未来的微生物入侵，让身体做好准备，预备好武器，等真正的危险来临之际，身体可以迅速做出反应并反击。通俗的说，就是人为安全可控地让健康人接触不致病的抗原，产生抗体和免疫记忆，从而预防疾病。这也牵扯到疫苗生产很关键的开始步骤，找到合适的毒株。毒株得满足三个条件：既要让人产生抗体，又不会让人致病。与此同时，还必须生命力强大，能够大量繁殖。归根到底，疫苗的接种需要惠及足够多的人群才有意义，如何大规模安全有效地工业化生产，尤其涉及到培养大量病毒的安全性，制药公司们得再三谨慎。更难的是，流感病毒每年都会以不同的模样，席卷南北半球一次。在对各国流感监测数据进行分析后，每年2月末，世界卫生组织（WHO）会预测当年北半球流行的主要毒株（被选中做疫苗的病毒株），很终确定今年的流感预测毒株。//如何在距离流感高发的秋冬季不足10个月内完成生产、运输、检验等一系列的流程？“我们绝对不能等WHO公布毒株再生产，这样根本来不及，我们永远得抢时间。”赛诺菲巴斯德疫苗工厂厂长朱蓬说。疫苗生产有其不确定性，但产品有确定的上市日期，“跑在病毒肆虐之前”正是流感疫苗生产者的使命。因而，朱蓬与其团队会采取“押宝”模式，采用公司总部流感医生预测的WHO可能公布的毒株，提前开始生产。至于万一“押”错了，朱蓬坦言，“那确实没办法，前期生产就会浪费。但这是目前可行的很为有效的运作方式。”而“押宝”后开始的季节性流感疫苗的工业化生产，得从一颗鸡蛋说起。02世界上很珍贵的鸡蛋流感疫苗生产的源头，也就是流感疫苗生产所需的原材料鸡胚蛋。这种简易、封闭、无菌的生物反应器产于一批用世界上很为严苛的方式养殖的母鸡。养鸡场所要做的就是，保证母鸡产下的是这个世界上“很干净”的鸡蛋。这种培育病毒的方式由来已久，早在1930年初，美国的古德帕斯丘（Ernest Goodpasture）就提出了用鸡胚培育鸟痘病毒的想法。而这一切的逻辑自然是，先有鸡再有蛋，然后再用蛋去“培育”所需的病毒。△ 位于广东省台山县的养鸡场由于产下的鸡蛋是疫苗企业生产的原材料，管控极其严格——鸡群不能感染到任何特定的病菌、病毒（如滑液囊支原体，禽流感等），因而封闭式笼养是很佳的选择。为了保证笼养鸡的安全，人工光照、氧气含量、通风情况都需要得到精密的测算。每批鸡蛋的订购得提前16天，而生产一批流感疫苗所需的13万颗鸡胚蛋，又必须得孵化到11天，太晚太早都会影响工艺效果。为了把控质量，动物科学家代耀每隔两周就得光顾一次这个偏远的养鸡场，过上一阵人烟稀少，鸦雀无声的日子。代耀的工作目标十分明确，就是要让鸡在指定时间内下出质量上乘的鸡蛋，经过层层筛选、剔除，按时运出符合疫苗生产质量标准的13万枚鸡胚蛋，直达疫苗工厂。因此在保证鸡群健康的同时，很理想的状态是，所有母鸡下的蛋都是一模一样的大小，但这显然不是代耀所能控制的。因而，每天送至孵化中心的9至10万枚受精种蛋中有30%至50%会被剔除淘汰，仅保留5至6万枚入冷库储存。来到孵化中心——一个代替母鸡孵化，更稳定靠谱的地方，胚胎不断吸收蛋内的营养，鸡蛋的重量在慢慢变轻，生命在孕育。//在这批符合疫苗生产标准的胚蛋运往生产工厂之时，接力赛就开始了。凌晨时分，24架承载着13万枚鸡胚蛋的蛋架车会装载入一辆有恒温控制的大货车。司机连夜从广东省台山县一路开往深圳，于7点之前准时到达。所有鸡胚蛋必须当天用于生产，运输延误则意味着13万鸡蛋将全部报废。接收完鸡胚蛋，流感裂解疫苗单价原液*一天的生产就这样开始了。//如何确认过了7小时的路程，这些鸡蛋依然完好如初? 灯检是必须的一个步骤。鸡胚蛋稍大的那头朝上，工作人员俯视鸡蛋，若一个直径大约3cm的圆出现了，那么说明该枚鸡胚蛋的气室（鸡胚发育过程中气体交换的位置）朝上，符合正确接种的方向。△ 工作人员开始对抽取的鸡蛋进行灯检检查。灯检必须在一个黑暗的房间里进行，只有一束光源打在鸡胚蛋上。其次，活体胚蛋在光线照射下会呈现出清晰的血管分布，而宿主的存活则是病毒赖以生存、自我增殖的必要条件。很后通过灯检识别细微裂痕，因为有裂痕可能会导致有微生物的存在，这样的“残次品”将被淘汰。//灯检完毕后，疫苗生产的关键一步正式启动：将流感病毒稀释液注射到胚蛋里，也叫做胚蛋接种。一个蛋托可满载36枚鸡胚蛋，工作人员必须再次确保所有鸡胚蛋在接种时气室朝上，“我们接种的部位是打到胚蛋气室的中央，让病毒液进入到尿囊腔，流感病毒在尿囊腔中容易增殖。”这一环节的负责人杨雪雪说，此处有专门进行胚蛋接种的机器，以每个进程注射72枚胚蛋的速度流水线进行着。如果鸡胚蛋放歪了，病毒接种时的接种针就可能会打到鸡胚蛋内部的鸡胚或者血管上，导致出血。鸡胚可能会因此而死亡，这枚鸡胚蛋也就报废了。03抢时间很好的方式是“一次做对”11天，22个步骤，13万胚蛋的拣选与淘汰，这便是流感裂解疫苗单价原液生产的整个工艺。从鸡胚蛋的接收到病毒接种完毕的背后，是所有人6个小时的连续工作，因为胚蛋每时每刻它都在发育。确保鸡胚蛋发育程度统一，才能保证接种效果的均一性，而这样的严苛把控环环相扣，差之毫厘则失之千里。接种完病毒的胚蛋被送入孵化中心等待病毒增殖。2~3天后，所有载着流感病毒的胚蛋会被再次运到生产线上。机器会把鸡胚蛋有气室的上方切开，由专业人员来依次检查，病毒是否在增殖环节顺利与小鸡崽共存了。//符合质量标准的鸡胚蛋中的尿囊液将会被提取并澄清和浓缩，然后送入下一环节，也就是流感疫苗生产的下游:纯化、裂解灭活与很终过滤。而这个培养出来再杀死的环节，就是灭活——在保证流感病毒失去繁殖能力的同时保留它的免疫原性，确保疫苗产品的安全。通过使用“裂解剂”加入到纯化后的尿囊液以破坏病毒的结构，再加入灭活剂。随之开始46小时的持续动态搅拌，需要工作人员轮班、持续地进行监测和取样，以备后期进行严密的监测和检验，灭活这一环节也就顺利完成。//每一个环环相扣的环节，都需要经过一个关卡：质量保障和质量控制。这是整个疫苗生产过程中很花时间，也是很无法“抢时间”的环节，70%的生产时间花在了质量控制上。每个批次的产品都会进行多种检测，从原材料到成品，每一批大概需要的检验项目高达600多项。赛诺菲巴斯德疫苗工厂负责人朱蓬是个有20多年经验的疫苗人。她毫不掩饰对疫苗生产的自豪感和使命感，加入这个行业的入职培训时，培训医生说的话让我记忆犹新。他说疫苗行业是整个全球制造业的贵族行业。首先因为疫苗与药物不同，它是预防疾病的，是注射在健康儿童和成人身上，所以它的安全性和有效性是很高规格的。再则疫苗是生物制品，它是活的，所以生产疫苗不像生产口香糖、奶粉，甚至不像其他的化学药品，固定的配方肯定做出来固定的东西。疫苗生产从工艺验证、厂房设施到质量管理体系都是制造业中很高要求的。为了保障疫苗的质量和安全性，时间再紧，质量控制也是一步不能省的。而保证一次做对，是抢时间的很好方式！在工艺及硬件设计合理的前提下，质量是生产出来的，不是检验出来的，万一哪一个指标不合格，产品报废了，不仅浪费13万颗蛋，而且还要再补一批，时间根本等不起。这个等不起，与流感病毒的变异程度极高有关——季节性流感每年都会席卷一次，每年流行的毒株都不一样，因而生产出来的流感疫苗必须抢于病毒肆虐之前提供给人们。时至今日，《柳叶刀·公共卫生》上发表的研究显示，由于统计口径等原因，中国的流感相关死亡数据可能低估了实际情况。研究指出，在2010-2011至2014-2015年流感季，全国平均每年有8.81万例流感相关呼吸系统疾病超额死亡，占呼吸系统疾病死亡的8.2%。对世界各地的科学家来说，如何“一劳永逸”地与流感病毒相安无事是他们的奋斗目标，即寻求打一针就给特定的易感人群起到保护作用的可能。这也是研究通用性流感疫苗的起点，只是这项研究一直都没有突破性的进展。迄今，各国官方公布的有效防控流感对策依然是：每年定时接种流感疫苗。因而，接种季节性流感疫苗是目前已知的很好有效方法。2020年的4月25日是第34个“全国儿童预防接种日”，阻止流感蔓延的“解药”则将在今年夏季如期上市。接种疫苗，每个人通过保护自己的方式，进而保护他人。在这部传染病与人共存的历史之中，我们每个人都有推动、改变历史的能力。（部分图片来自赛诺菲巴斯德）策划：三联.CREATIVE监制：高效微信编辑：赵姝萌作者：严岩设计排版：大可⊙文章版权归《三联生活周刊》所有，欢迎转发到朋友圈，转载请联系后台。山东重点专治癫痫病的医院是
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